La spedizione di Luigi XII:
sul trono di Francia a Carlo VIII (che muore nel 1498) succede Luigi XII (1498-1515), che decide di seguire la politica italiana del predecessore, organizzando una nuova spedizione militare nella penisola per rivendicare, con un nuovo pretesto dinastico (la parentela con i Visconti, antichi signori della città), anche Milano, oltre che Napoli. La conquista di Milano e lo spodestamento di Ludovico il Moro sono operazioni compiute con grande facilità nell'autunno del 1499.
Dopodichè Luigi XII passa a occuparsi di Napoli.
Memore dell'insuccesso di Carlo VIII, prepara la spedizione con un accordo diplomatico preliminare, stipulato in segreto col re di Spagna, Ferdinando d'Aragona, nel 1500: il trattato di Granada, che prevede una spartizione del Regno di Napoli tra Francia e Spagna; ma una volta avviata la spedizione, e facilmente abbattuta la dinastia aragonese napoletana, sorgono i disaccordi tra i due contraenti del trattato e la spedizione si trasforma in una guerra tra Francia e Spagna, da cui nel 1503 emerge vincitore l'esercito spagnolo; con l'armistizio di Lione (1504), che chiude questa guerra, il Regno di Napoli viene assegnato alla Spagna, mentre la Francia continua a controllare il Ducato di Milano.
La lega di Cambrai:
nel 1503 muore Alessandro VI e con l'elezione di un nuovo pontefice Giulio II della Rovere (1503-13), crolla l'abbozzo di Stato che il figlio di Alessandro VI, Cesare Borgia, detto il Valentino (1475 ca.-1507), era riuscito a costruirsi tra il 1499 e il 1503, con l'appoggio del padre, in un'area piuttosto vasta, compresa tra le Marche e la Romagna. Il dominio del Borgia viene attaccato da due parti: da Venezia e dallo Stato pontificio.
L'impressione di una eccessiva capacità di espansione di Venezia e, al tempo stesso, il desiderio coltivato dall'imperatore Massimiliano I di espandere i possedimenti asburgi verso il Veneto fanno sì che nel 1508 si costituisca la Lega di Cambrai: diretta contro Venezia, a essa partecipano, oltre che l'imperatore Massimiliano e papa Giulio II, anche il re di Francia - Luigi XII, e il re di Spagna - Ferdinando. Soverchiato da forze militari preponderanti, l'esercito della Repubblica di Venezia viene sbaragliato ad Agnadello nel 1509. Quando la dissoluzione della repubblica sembra inevitabile, a salvarla provvede la tenace resistenza delle popolazioni rurali e dei ceti popolari urbani, che rendono difficile il movimento delle truppe della Lega; al tempo stesso l'efficace azione diplomatica del governo veneziano riesce ad aprire dei contrasti tra gli attaccanti, cosicchè si arriva a un accordo che salva l'integrità della repubblica, pur privandola delle terre e dei porti che si era assicurata nelle Romagne, nel Polesine e in Puglia.
Dalla Lega santa alla pace di Noyon:
conclusa la pace con Venezia, per iniziativa del papa Giulio II si forma una diversa alleanza in funzione antifrancese: si tratta della Lega santa, alla quale partecipano Venezia, l'Inghilterra la Spagna, la Confederazione svizzera. Nel 1512 la Lega costringe i francesi ad abbandonare Milano, dove viene ricondotto come duca Massimiliano Sforza (1512-30), figlio di Ludovico il Moro.
Intanto a Firenze l'esercito spagnolo chiude l'esperienza del governo repubblicano e reimpone il dominio mediceo. Nel 1513 muore Giulio II; il nuovo pontefice è il secondo-genito di Lorenzo il Magnifico, cioè Giovanni de' Medici, che assume il nome di Leone X (1513-21); il potere dei Medici è completato dalla nomina ad arcivescovo di Firenze del cardinale Giulio de' Medici (1523-34), cugino di Giovanni (e destinato anch'egli a un futuro da papa, col nome di Clemente VII).
In Francia, alla morte di Luigi XII, avvenuta nel 1515, gli succede Francese I (1515-47), che in quello stesso anno tenta ancora una volta la via della spedizione italiana per riprendersi Milano: dopo una buona preparazione militare, il suo esercito - che vanta una dotazione di ben 100.000 uomini - sconfigge a Marginano l'esercito organizzato da Spagna, Impero Impero e Ducato di Milano, il suo cuore è costituito dalla fanteria svizzera, e in tal modo si impadronisce di nuovo del Ducato di Milano. L'anno seguente (1516) il re di Francia stipula con le maggiori potenze dell'epoca (Spagna, Impero, Confederazione elvetica, Stato pontificio) la pace di Noyon, con la quale riconosce alla Francia il possesso del Milanese e alla Spagna il possesso del Regno di Napoli.
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